基因编辑的过去与未来，机遇与挑战及AI的进化之路

本文探讨了基因编辑技术的过去、现在和未来，重点关注其面临的机遇与挑战，基因编辑技术不断发展，为医学领域带来了革命性的变革，但同时也面临着伦理、法律和技术等方面的挑战，文章还探讨了人工智能在基因编辑领域的应用和进化之路，指出AI技术将助力基因编辑技术的精确性和效率，基因编辑技术将继续发展，为人类健康和社会进步带来更多机遇和挑战。

文｜硅谷101

当回顾过去百年间人类文明的重大科学突破时，美国著名传记作家沃尔特·艾萨克森在《解码者》中曾提出过一个“三层次”框架：第一层是以原子为单位的物理学革命，它让人类掌握了核能，并开启了原子弹的时代；第二层是以 0 和 1 为语言的信息革命，奠定了数字世界与硅谷奇迹的基础；而第三层，则是正在重塑未来的生命科学革命，尤其是基因编辑技术，它让我们第一次有了“编程生命”的可能。

基因编辑在2020年获得了诺贝尔奖，而它的专利之争至今仍在学术界与资本圈掀起波澜。但要追溯基因编辑技术真正走向里程碑的时刻，很多人都会提到 2013 年发表在 Science 上的一篇论文——《Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems》。正是这篇论文把 CRISPR-Cas9 从实验室的概念，推向了在哺乳动物细胞中的应用。

如果用今天的科技类比，那篇论文就像是生命科学的“GPT时刻”，它不仅让基因编辑进入了一个全新的范式，更为后来的应用打开了大门。

本期节目，我们邀请到了这篇论文的第一作者、现任斯坦福大学医学院病理系及遗传系助理教授丛乐，他不仅亲历了从“读基因”到“写基因”的科研转折，也见证了CRISPR如何在短短十余年间从前沿探索逐步成为一种改变世界的力量。此次，播客主理人泓君与丛乐一同回顾了基因编辑技术背后的研发故事，探讨它究竟如何为人类未来开启新的可能，并进一步展望基因编辑与人工智能结合所带来的广阔想象空间。

以下是这次对话内容的精选：

01 基因编辑的研发之路

泓君： 这一集我又在尝试突破自己的能力范围，我们来聊一聊基因编辑以及 AI 在基因编辑领域的应用。今天跟我在一起的嘉宾是斯坦福大学医学院病理学与遗传学的助理教授丛乐。丛乐是 2013 年发表于 Science 的 CRISPR-Cas9 论文的第一作者，这篇论文是把基因编辑技术从实验室概念推向哺乳动物细胞应用的一个里程碑之作。如果用今天科技发展的比喻，可以把它称之为基因编辑领域的 GPT 时刻，也是生命科学史上最具影响力和划时代的研究之一。

这篇论文是由您跟您的导师张锋来共同完成的，您可不可以讲一下当时这篇论文在行业里面处于一个什么样的位置？为什么它对整个基因编辑行业来说至关重要？

丛乐：篇论文是跟另外几个团队一起首次证明出CRISPR-Cas9 这个基因编辑的工具可以编辑人的DNA，在活的人细胞中进行基因的改造，这是我觉得它作为一个重要科学或者技术开发的里程碑的一个关键所在。因为之前 CRISPR-Cas9 这个系统只存在于微生物中，但能在人的细胞中去编辑基因组这件事情是在2013年才首次证明了这个能力。

泓君：所以这可以说是整个CRISPR-Cas9在人体和哺乳动物细胞中运用的一个开山之作，也让基因编辑未来成为了一个非常便捷的、易被使用的技术。

丛乐：对，其实核心就是三点。第一点是让所有人都知道我们可以对人类的细胞进行DNA的改造。第二点是可以用CRISPR-Cas9这样一个非常简单的技术进行重新编程。之前改造一个基因都可能需要花巨大的成本和时间，但因为有了一个简单的、通过合成一段短短的叫CRISPR-Cas9，带着RNA 序列的手段，就能够编辑任何的基因序列，这类似于从走路突然到了有马车，甚至突然到了有火车和飞机的状态，让基因编辑这件事情有了数量级上的成本下降和规模提升。第三点是这种方法证明了是可以在活细胞中安全使用的。我们在编辑一个活细胞前后，都可以去进行测试，发现细胞的状态是正常，这也说明了它不止是一种个例，不仅仅是一个很厉害但难以应用落地的技术。不仅仅是我们，同时也有其他课题组一起证明了我们是可以在活细胞中安全、有效的去进行CRISPR介导的基因编辑的。我觉得这三点都是非常关键的、让这个技术能够去打开更广阔应用的支撑。

泓君：我们待会可以详细地聊一聊这篇论文跟这个技术，包括2020年的诺贝尔学奖之争，以及中间复杂的专利战争。那在此之前，能不能先简单介绍一下你自己的经历？我也很好奇是什么让你在2013年关注到了那个领域，并且写出了这样一篇论文。

丛乐： 其实我是在中关村长大，从小就很喜欢玩电脑游戏，所以我高考之后进入的第一个专业其实是电子工程，在清华我的目标是成为一个游戏设计师。但学了电子一段时间之后，一方面因为家里人的健康原因，另一方面也是我自己在图书馆读到了一些生物医学相关的书，我就非常感触，到如果能够设计生命，设计医学上的一些药物，感觉是非常有价值、非常有意思的一件事情。而且在那个领域中我发现还有很多很多最基本的东西都还没有被理解清楚，比如说为什么有些人会得糖尿病？为什么有家族会有遗传病？为什么衰老过程中会有人得老年痴呆？这么一些很简单的问题都没有答案。所以我当时就觉得，可能比起设计一个电路电子产品、一个软件来讲，设计生命这件事情更有意思、更有挑战性，更能满足一个人的好奇心，所以我之后就转到了生物系。

一开始我就是想去理解，怎么样能够去更好地改造、设计生物中的很多问题，所以我到哈佛读博士的时候就接触到了我的第一个导师叫George Church。在George Church的实验室里面，我遇到了当时是独立研究Fellow的张锋，相当于是独立的研究博士后性质的一个职位。因为George Church是最早期接触和提出基因测序基因改造技术的一批科学家之一，所以我跟张锋一开始认识也非常受到他的影响。

当时张锋就跟我聊，说我们应该去思考怎么去做基因编辑，而不仅仅是测序，因为测序只是去读一本书，不是写一本书。如果想真正的去理解一个系统，就跟Richard Feynman很多著名的物理学家所说的一样，当能够创造一个事情时，才能真的理解它。我当时就非常赞同张锋的想法，所以当张锋很快拿到了MIT的教职之后，我就成为了加入张锋实验室最早的一批学生，能够在他的实验室里参与到了最早的一批CRISPR基因编辑工作。

泓君：你的两个导师都非常厉害。George Church他的核心领域是在基因测序领域，当时在“写”的领域已经有哪些进展了？为什么你觉得张锋提的这个想法更有前景？当时在“写”这个方向是不是已经有一些在科学上的前瞻了？

丛乐：非常对。我觉得科学常常是一个相对漫长、有很多人不断添砖加瓦垒起一座大楼的感觉。就像物理学，从薛定谔到波尔到爱因斯坦，最终建立起了一个完整的伟大的理论物理的基础，基因编辑也类似。我觉得可以从两个点来分享，一个是说，其实最早的基因编辑技术，甚至在我没有到George Church和张锋实验室之前就存在，叫锌指蛋白Zinc-finger。 锌指蛋白技术很早就出现，是因为它是一个可以特意识别DNA的一种蛋白质，所以我们就可以用这样的一个技术，来像GPS一样定位到基因组中的一个序列，去尝试对它进行书写、编辑。

这其实也是很有意思，我在刚认识张锋时，在George Church实验室跟他一起合作做这个锌指蛋白。为什么当时虽然有技术，但是没有那么大的影响力？就有点像当我们只有大哥大的时候，是没办法做这种非常强大的 APP 的，因为是智能手机真正带来了移动互联网的爆发。锌指蛋白 ，当时无论是我们自己做出来，还是去找公司买，一个蛋白要上万美元，做一个蛋白能编辑一个位置。但当时一个博士生一年的工资可能才3万块钱，所以我花我一年的工资菜只能做一个实验中的一个小分子，可能需要几个月才能做一个蛋白，所以时间和金钱的成本都极高，而且最要命的是你经常设计 5 个甚至10个蛋白才有一个能够实现，技术稳定性也不高。

泓君：也就是说，最终能成一个蛋白差不要花5-10万美元。

丛乐：对，而且还需要几个月的时间。因为这个技术是如此的费钱、费时，而且不够可靠，也很难把它标准化、规模化，让它能产生巨大的影响力，所以就到了第二点，我们当时为什么去做CRISPR？传统技术有很大局限性，但基因编辑这个领域本身的价值是毋庸置疑的——如果能够实现从“读”到“写”再到“设计”一个基因，将是革命性的。我们看到 CRISPR 的优势在于，只需要一段简单的引导 RNA，合成成本可能只要十块钱甚至更低，相比之前便宜了一百倍甚至一千倍。而且合成时间从过去的几个月缩短到几天，又是十倍乃至几十倍的提升。

在时间维度上有显著改进，在可靠性上也同样如此。虽然最初并不容易，但我们发现，CRISPR 在编辑几乎每一个基因时，至少有接近一半的几率是成功的。也就是说，从过去十次里才能成功一次，到后来可能五次里就能成功一次，再到接近二选一，甚至几乎每次都会有一定效果。这是几个数量级的提升。正是这些突破，让 CRISPR 真正打开了基因编辑走向规模化、标准化和广泛应用的大门。

泓君：你当时是怎么发现CRISPR技术的？是因为你一直在这个领域，所以能够看到不同的选项？你又是怎么判断这条路能走通的？还是说，CRISPR的试错成本很低，比如只要十块钱就能做一次实验，而相比锌指蛋白编辑动辄上万美元的成本，这几乎可以忽略不计？我很好奇你是如何注意到这个关键点的。

丛乐：第一点是，就我们团队而言，最初接触CRISPR确实始于2009年。当时张锋给我发来一篇论文，他在公开场合也提到过这一点，包括你刚才提到的艾萨克森写的那本以Jennifer Doudna为主角的传记里，也提及了她最早接触CRISPR的故事。我真正了解到CRISPR，就是从张锋那封邮件开始的。

他当时去听了一个报告，一位微生物学家介绍了CRISPR系统。他几乎在听完、理解之后，就立刻把相关论文转发给我。邮件内容很短，大意是“看看这篇论文，这个系统很有意思”。我看完论文的第一反应就是：这个系统可能极大地降低基因编辑的成本和时间，因为它过于简洁了。它有一种极其优雅而简单的方式，只需要合成几段 RNA。依靠沃森-克里克碱基配对的原理，A对T、G对C，就能像GPS一样精准定位基因。更关键的是，这正是DNA在我们细胞中完成复制的天然机制。也就是说CRISPR只需依靠一段小小的RNA，就能完成基因的改造。当时我就意识到，这可能是解决我们之前所有难题的关键。

后来我和张锋见面，我们当时在一个他的办公室里面，两个人夜里就一直聊了很久，我就觉得这是一个值得我用整个博士的生涯去尝试的技术。你在科研中会遇到很多机会，如果你足够理解你自己想做的事情，你足够理解这个领域中的最大的痛点和难点，你就会发现有些东西是值得你去花整个的几年时间去做的。当时我们坚信，这项技术具备巨大的潜力，虽然还不确定最终能否实现，但它确实可能成为一个颠覆性的突破。

泓君：你在2009年把你的整个博士生涯都赌到这个技术里去的时候，你是否会想，如果这个技术它最终不能成失败了会怎样？

丛乐：这个问题非常好，我当时确实非常幸运，我在博士的第一年到第二年，就是我甚至只是在George Church实验室和张锋实验室都只工作了几个月的那个状态中，我就已经发表了一篇关于这种锌指蛋白蛋白和另外一篇叫做TALE效应蛋白的基因编辑的早期论文。当时我们用蛋白质的基因编辑工具已经发表了一篇论文，而且我跟张锋一起是并列第一作者，同时我当时有另外一个蛋白质精编的小课题，我已经看到结果不错。

所以在2010年，也就是博士第二年，我基本已经确定我能够顺利毕业。就像创业时你已经有了第一桶金一样，我已经有了一个兜底的东西。所以确实并不是说我有多么的能够承担无限风险，更多的是我在博士生涯的早期就很幸运的有了两篇可以保底的论文，而且质量不低。

有了这样的基础，我知道自己可以顺利毕业。所以后来我决定把后面三、四年的时间投入到一个高风险但可能高回报的研究中，这是一个很重要的原因。第二个原因是性格和时机。我很幸运有张锋的支持，我是最早加入他实验室的两三个人之一，他当时刚刚成为教授，最适合去选择高风险的研究方向。而我作为学生，也愿意和他一起尝试。当然我觉得我的性格跟张锋的性格很契合的地方也在于我们俩都是一个很被好奇心驱动的人，当时的时机也确实适合去冒这样的风险、或者说能够去做这样的事情。

泓君：对，而且我觉得很厉害的一点是，其实你当时的两个导师，一个George Church，他当时已经在哈佛大学非常有名望了，是基因科学领域享有盛名的重量级教授。而你刚刚提到你在刚遇到张锋的时候，他当时还是刚从博士后转助理教授，甚至还在找教职的过程中，但你当时很笃定地选择了与年轻的学者合作，因为觉得他的方向更适合你。这其实需要很大的魄力。

丛乐：是的，我也觉得自己很幸运。George Church和张锋最大的共同点是，他们都有非常好的眼光和判断力。我觉得在做原创性、颠覆性的研究时，这点极其重要。很多时候你不可能在一开始就完全看清一件事，但如果你能先一步意识到这个方向值得去走，这比执行力本身更关键。

泓君：是的，我觉得创业者也需要具备这种素质。你刚刚提到了你在2009年开始做CRISPR的相关研究的时候，发现确实不只是你们发现了这件事情。你发现谁还发现了这个事情？然后你们是不是有开始去拼论文发表速度了？

丛乐：是的。我记得Jennifer Doudna的传记里也有写到过，就是2009、2010年我们启动时，最初还是把它设定成一个几年的，一个高风险、高回报的大项目，并没有特别急，因为科研本身就是探索。但是就很傻，其实当时应该急，我后来才意识到时间速度也很重要。

到2012年的时候，我们已经取得了很好的结果，正打算慢慢打磨、尽可能完美地写论文。但在当年6月突然看到Doudna实验室在Science发表了一篇文章。他们虽然只是在体外实验中，但已经精确证明可以用一段简单的引导RNA编程CRISPR系统，实现任意DNA序列的编辑。当有人在体外实现了之后，我们当时就意识到两件事：第一，不是只有我们想到这个方向；第二，既然体外实验已经实现，那么在人类细胞中应用只是时间问题，其他团队很快也会跟进，去做人类细胞的基因编辑。所以我们立刻加快了投稿，不再追求论文的“完美”。我觉得学术界普遍有一种完美主义情结，但在关键时刻，速度同样重要。

泓君：但你那篇文章最终发表的时候，感觉还是写得很漂亮的。

丛乐：还是因为我们确实已经酝酿了很久，但实际上，一个更早的、更简单的版本我觉得已经足够发表了。

泓君：其实你是可以分阶段一篇一篇的发的，不用一口气攒个大的。

丛乐：当然我觉得每个人的早期的文章都非常漂亮，但我们确实不仅在第一篇文章里就展示出了破坏和切割一个基因，我们甚至已经展示了如何精确修复一个基因。相当于我们当时不仅仅已经开始进行精确地修复替换了，我们甚至还在里面做了多个靶点的同时编辑。也就是说，我们其实把早期的123都做了，但其实可能1和2或者也许只有1就已经可以先发出来了。但是没关系，这个其实就是自己生涯早期的学费。

泓君：代价是错过了诺贝尔奖。

丛乐：这个也很难讲。我觉得诺贝尔奖本身就带有一定的主观性。其实任何奖项都有类似情况。即便我们当时发得更早，也未必会获奖。毕竟我们的工作更多是把技术应用化，而从理论和基础实验的角度，可能那些最初提出并验证核心原理的科学家更值得被褒奖。诺贝尔奖怎么去给这种有不同的思考和不同的方法评选，标准是人定的。不过我确实觉得，如果我们当时能更快一些，至少在专利方面不会出现后来那么大的争议。

泓君：我记得那段时间，除了你们的论文，张锋实验室还在密集发表大量基因编辑相关的成果。主要是哪些方向？

丛乐：当你有一个底层技术的突破，就好像如果我做出了智能手机的平台iPhone，我在上面就可以真正去做无数的应用场景。我们做出CRISPR之后就开始从两个维度去拓展，一个维度就是说从纵向去拓展，深入到具体疾病、具体治疗方法的应用。另外就是在横向上去拓展不同的可能性，比如说DNA编辑，我还可以做RNA编辑，还可以做表观遗传的编辑，可以做剪辑的编辑。所以横向就是拓展不同的可能性，不同的编辑的范式，那么纵向就是说，比如说我们当时也做了对于肝脏的疾病的基因编辑，对于眼部的这种遗传病的基因编辑，以及对于免疫肿瘤进行大规模基因筛选的这种靶点发现的基因编辑。所以说，一旦有了这样一个核心平台技术，纵向和横向都能展开，当然很多这种工作也都是跟别人合作。

泓君：所以其实如果有一个技术，它的底层突破了，那么上面就可以延展出非常多的应用，所以还是要关键的那一步。

丛乐：我感觉就跟AI一样，对吧？你可以做横向的拓展，也可以纵向的去深扎到某一个具体的应用场景。

泓君：在你们发论文的同一天，如果我没有记错的话，您的另一位导师George Church，他也发了一篇跟基因编辑的论文，这是一个巧合吗？

丛乐：这不是巧合。杂志虽然是很好的科研传播平台，但时效性往往不快。通常期刊会等待相关领域的多篇论文都完成投稿和评审，然后集中一起发表，形成一个专题系列，所以同一天刊发更多是编辑部的安排。另一方面，当时确实有很多研究团队在独立推动这项技术的前沿进展。

泓君：你能讲一下就是你们是怎么去注册基因编辑的专利的么？我印象中最后这个事闹得还挺大的。

丛乐：是的，这个问题甚至有可能最终会打到美国最高法院。我可以分享两个关键点：第一，美国在2013年之前采用的是first to invent（先发明者）制度，也就是谁先完成发明，谁就拥有专利权。而2013年的某一个时间之后，它正式进入了跟全世界大部分其他国家一样，谁先提交专利申请，谁就获得专利的优先权。但是因为CRISPR这个技术比较早，刚好产生在first to invent阶段，所以才会引发巨大争议。因为这需要证明谁在物理上最先完成了发明，而不仅仅是谁先提交了申请。

之所以会产生这样的变化，是因为谁先提交专利申请这件事情很容易界定，但是谁先发明这件事情，你要回到实验的记录，公司的邮件、学校的邮件，这就是很复杂的一个过程。也正因为如此，CRISPR专利诉讼一路从地方法院、联邦巡回法院到可能的最高法院，还涉及美国专利局和仲裁机构。到现在为止，参与诉讼的各方投入的资金可能已经累计超过数亿美元了。

泓君：但毕竟这项技术未来的应用价值是无限大的。

丛乐：或者至少说它应该也看上去值这么多钱。那么就到第二点，至少可以说，它的价值足以支撑如此高昂的诉讼成本。更重要的是，当时确实有多个独立研究组，分别在不同的时间、不同地点，甚至不在美国，都在推进CRISPR基因编辑。这也使得整个专利归属的法律争议格外复杂。

02 基因编辑广阔的应用市场

泓君：我们现在从整体上来看基因编辑技术，你觉得现在基因编辑可以应用到哪些领域？它整个的应用市场有多大？

丛乐：我们可以从三个维度来思考基因编辑。第一个维度是对于我们个人来讲，每个人的维度，自己身体的维度，那就是治疗疾病。当然这里会引申出更有争议的问题，是不是可以将基因编辑是否还能用于预防，甚至增强人的能力？但至少，在医学领域，它已经可以针对每个人会患的病，遗传性、后天性的，这是第一个领域——医学。

第二个维度是人与环境的交互。在美国市场上，已经出现了基因编辑土豆制成的薯片，比如我们现在就去边上的超市，有可能拿到一包乐事薯片，它就是用基因编辑的土豆生产出来的薯片。因为基因编辑后的土豆保存期更长，淀粉含量更合理，具备更好的特性。除此之外，还有公司在出售基因编辑过的荧光植物，类似的应用涵盖农业、环境，也包括工业生产中合成生物学的一些饮用。甚至有人提出利用基因编辑改造蚊子，这个项目谷歌之前的一个部门也参与了，主要是想让蚊子不再传播疟疾这些传染病，这对非洲、东南亚热带地区是非常重要的公共健康问题。所以这一维度不仅面向人类个体，还涉及动物、植物和整个生态系统。

第三个维度就是说得再大一些，就是精神层面，超越了物理世界之上的。如果未来我们能对大脑进行某种基因改造，让其具备更强的理解和思考能力，它影响的不完全只是说我的身体舒不舒服，吃的东西健不健康，而是可能更加超脱物理的一个范围，我觉得它也会对未来带来一些影响，虽然目前仍带有一定科幻色彩。

泓君：精神维度只是一个正在研发进程中的事情，它有实际的应用案例吗？哪怕是一、两例。

丛乐：目前成熟的应用案例还不多。但在精神层面，已有一些重要的相关技术，比如脑机接口。但我觉得真正值得研究的问题是，我们应该去思考人类碳基大脑进化的速度为什么跟硅基相差这么大？现在硅基这么强，人工智能发展迅速，Neuralink这样的公司推动脑机接口进展也很快，已经在九个人身上进行了实验。但我们对自身大脑的进化和改造的研究几乎为零，这是为什么？我个人非常感兴趣如何去研究这件事，同时也认为我们需要去从零突破。因为脑机接口部分已经有了很多进展和研究成果，但是在我们自身的这个部分实际上并没有那么多的探索。

泓君：所以，如果要探索基因编辑在精神维度的应用，是不是首先需要理解大脑的工作原理？比如阿尔茨海默症或抑郁症涉及哪些靶点，人的智力、记忆力对应哪些靶点？只有掌握这些机制，才能开展基因编辑。

丛乐：我认为有两点。第一就是最终肯定是需要更深入理解大脑的运作方式，包括情绪、认知和反应的调控机制。第二，虽然目前研究仍处于早期甚至空白阶段，但任何探索都值得尝试。现在我们已经可以通过脑机接口或其他技术测定部分神经元的活性。但如果不在基因和细胞层面对神经元进行一些调控和改造，仅靠观察是远远不够的。就像你不能只读书而不写作，那你什么时候能写出一本书来呢？至少得先从写一个段子、写一个小推特开始。所以我觉得我们需要开始去做一些简单的尝试，哪怕还没有完全理解这件事情，但理解也是从实践中会获得的。

泓君：这类尝试只能在病人身上进行吗？

丛乐：不一定。我觉得有各种可能性。不管是从从动物实验入手，还是从更安全的角度出发，甚至在更简单的实验室中通过神经细胞模型进行模拟研究，这个我们自己也在做，就是不是直接去一个人或者大脑上去做最开始电信号的记录。许多技术研发，包括Neuralink用的这种电极，它不是先直接就往大脑上面去用的，它实际上是在一个实验室中、体外的一个神经细胞上面先去做的测试，拿到了诺贝尔奖。就是这里面有很多的非常强的技术，是先在细胞上面上去测出来，然后再去才逐步过渡到动物和人体实验，包括Nerulink也是先从做动物、做猴子开始。

泓君：现在按照实现程度来说，基因编辑已经可以治疗部分的疾病了，比如说地中海贫血症。还有其他的一些确认的可以治疗的疾病吗？

丛乐：今年5月份，就在两个月之前，世界上第一个个性化的基因疗法治疗了一名不到一岁的婴儿，名字缩写叫KJ。他的肝脏罕见遗传病通过首个个性化的CRISPR基因疗法得到了治愈，这是在宾夕法尼亚大学儿童医院完成的，当然也得到了加州大学和Doudna团队的一些支持，但所用技术来自博德研究所的戴维·刘教授，所以就是在很多肝脏中的疾病能够看到非常好的治疗的潜力。

另外，一家因减肥药出名的公司礼来，最近收购了一家利用CRISPR编辑手段治疗心脑血管疾病的公司。虽然这类疗法还未获临床批准，但在人类试验中已取得初步效果。为什么礼来制药就把它收购了？因为这个跟心脑血管代谢疾病跟减肥是非常类似的一个领域。所以在医疗上面已经看到了很多非常有价值的潜力的应用，但确实是比较集中在偏罕见病上，包括刚才说的这几件事情，地中海贫血、肝脏的罕见病以及心脑血管中的罕见病，这都是罕见病。

泓君：现在用基因编辑技术去治疗疾病，脱靶的风险还大吗？它有控制在一个可控的范围内吗？

丛乐：现在不能说完全没有脱靶或毒性的风险，但已经有很好的方式来控制和预测，包括使用计算、机器学习和AI的方法来优化和预测。虽然进展不错，但是会不会就像自动驾驶一样有那种所谓的 “Corner case”（边角场景）？就比如这个人开到一个深山老林里面，自动驾驶就不灵了，这种情况我觉得不能100%地避免。我们有了初步的进展，但是不是完全什么都不用担心，这可能还需要更多的研究和探索。

泓君：除了治病，还有一种是增强型基因编辑，这方面可能在整个社会上是被讨论得比较多的。比如人的身高，可以通过基因编辑让人长得更高；眼睛的颜色也能通过控制参数来改变。那么，未来有哪些参数是已知可改的？有哪些参数是我们还不知道它可以改变，或者它的作用机制是什么？人体的哪些基本参数已经可以用基因编辑来改变了呢？

丛乐：这是个非常难的问题。有时候我们对自身的理解反而要比对外界的理解和控制要少得多。比如我们已经接近载人登陆火星，但却还不能彻底理解和解决一些自身的基本问题。有人玩笑就是说DeepMind的Demis曾预言十年内能解决人类所有疾病，可十年之后，他自己是否能不用戴眼镜呢？能不能先能治好自己的近视？所以我觉得人类经常对外界的控制是非常强大的，但是对自身的理解和控制不一定那么快，所以我觉得我们对一些单个基因就影响了性状，像眼睛的颜色，比如说能不能喝酒这些事，我们理解得比较清楚。

泓君：能不能喝酒是由哪些基因决定的？

丛乐：主要由一两个基因决定，就很少量的基因就能够确定。为什么我们有脸红？我喝酒就脸红，就是因为体内乙醛脱氢酶活性不足。酒精（乙醇）在体内代谢会转化成乙醛，乙醛的毒性比乙醇高。如果乙醛脱氢酶活性低，乙醛代谢缓慢，就会产生毒性，表现为血液代谢不畅、脸红。这个脱氢酶本质上很多亚洲人他的活性比较低。每个人有两个基因拷贝，如果一个拷贝有问题，就容易脸红；如果你有两个拷贝，就可以喝很多酒。如果对这个基因进行编辑，就可以让人更能喝酒，或者更不能喝酒。

泓君：这让我想起很多基因测序公司。做完基因测序后，他们会告诉你唱歌是不是五音不全，能不能喝酒。基本上这些已经研发出来的基因测序可以告诉你的答案的东西，可不可以理解它是可以用基因编辑技术来控制的？

丛乐：或者说它有非常好的基础让我们用基因编辑。因为我们不仅可以做DNA编辑，也可以进行RNA编辑，不一定非得是很强的、永远遗传性的、永久性的编辑，我们至少可以通过DNA或RNA编辑手段来调节或优化身体状态，甚至做出一些改变，觉得这都是很有可能、有潜力能实现的。

但就是后面的具体实验，它也涉及到一些技术问题。如果基因检测发现某个特征与免疫系统相关，比如是不是容易过敏这个事情就会涉及到全身的很多细胞，它的难度可能会大于喝酒。像喝酒能力，主要涉及肝脏的代谢细胞，相对更容易实现。正如我们刚提到，到肝脏本身在罕见病上已经有了一定的突破，有一些领域因为它的技术更成熟，而且它需要改造的细胞更特定、更简单，那可能会更快。

不过目前很多基因测序公司给出的结果并不完全准确，比如他们说我对咖啡不敏感，但实际上我很敏感。他们现在说他们能测的很多东西，比如说智商，最近很多公司声称能测出来，我觉得其实但大多是噱头，或者也是测得不准。

泓君：那如果要改变这些基因，现在是由专业医疗机构来做吗？因为我们刚刚在回顾你写论文时提到，基因编辑的成本已经大幅下降，市面上甚至可以买到用于教学或业余实验的CRISPR基因编辑套件。是不是说如果我有一些生物的基础知识，我想做这个实验在家就可以了。

丛乐：短期之内还比较难。第一，这类套件它各方面的纯度都比较低。你确实可以在家做一些小实验，但若在自己身上进行基因编辑，你需要这个东西特别的干净、安全。就像你在街上捡了个热狗，你也不敢随便吃。第二，基因编辑不仅仅是设计工具，还需要能把CRISPR蛋白或RNA有效递送到目标细胞中。就像你能做出很好吃的东西，但没有Doordash，也送不到家里一样。递送到正确的细胞非常关键。

泓君：递送有多难？

丛乐：这是目前最难的环节。因为你要比对，要去找到正确的位置，还要避免进入不需要的位置。比如我们在肝脏研究上有进展，但不代表能进入大脑。即使是顶级药企的实验室也还没有完全解决这个问题，还需要持续研发，这就是为什么你如果DIY的话就比较难。

此外，基因编辑系统的优化也需要多个步骤。比如你提到的脱靶效应、目标靶点的编辑效率，以及你的这个设计是不是能够在细胞中产生很好的表达。这其中环节复杂，一个人很难掌握所有细节，传统手段不容易突破，但AI可能是突破瓶颈的一个可能性，就像我不懂法律，但通过GPT提问，可能我感觉我也能快速入门。

泓君：即使有这么多限制条件，假设未来有一些人，还是想用增强型的基因编辑技术去改变自身的一些参数。你觉得这个在未来的社会里可能发生吗？

丛乐：我认为很可能会。第一个原因就是我之前看到了一个杂志做了一个调查，调查不同年龄段的人会多愿意接受对基因改造这件事情，结果显示越年轻的，比如20-30岁、20岁以下、30-40岁这个年轻阶段的人他就越接受，愿意去想象一个我们可以做基因编辑的世界，也更愿意接受对人类自己进行基因的改造。从这样的一个趋势来看，我们整个社会对这件事情的接受程度可能是在不断的提高的。第二，随着技术突破，我们对身高、肥胖、饮酒能力、肌肉状态等影响因素理解更深入，编辑手段、递送方式、安全性也在快速提升，再加上AI的迭代，我觉得很可能未来是一个既能做也会有人愿意做的事情。

泓君：现在人类科技发展很快。一方面是AI，也就是你说的硅基智能在迅速提升；另一方面是人类如何跟上这种速度。会不会未来改造人本身，也会成为一个很主流的一条线？另外，这项技术获得诺贝尔奖后，你觉得基因编辑技术还有哪些比较重大的突破？比如从Cas9到Cas12、Cas13、Cas14，这些核心系统的差异是什么？技术还有哪些根本性的飞跃？我看到目前还是你写的 Cas9 论文，整个的应用到现在为止还是最广的。

丛乐：技术层面上我觉得可能从两个方向来想。首先，对DNA的GPS定位和编辑技术最重要的是突破到底在哪？Cas9的突破在于，它把一个原本需要费劲的蛋白质不断地去迭代的事情，变成了一个简单的合成一段小核酸就能够彻底搞定，这是一次底层的范式改变。也就是说从其他的什么蛋白到Cas9是一步飞跃，但从Cas9到Cas12、Cas13的进展，更多是小的迭代，英文叫marginal improvement，渐进式创新，而不是一个底层范式的革新和彻底的改变。所以这也是为什么目前来讲Cas9仍是应用最广、最基础的工具。但是在一些特定的场景中，这些渐进的或者是更加丰富的工具是有它的应用场景的。

第二个方向是我确实觉得最终可能会出现一个场景，可以把基因编辑这件事情理解成它最终如何能够在第一个范式的改变基础上，让它做到能够去非常安全、有效的在不同场景中应用。但这里面还需要更多技术的开发，例如在大脑的改造上，也许不能简单地使用现有的CRISPR系统。我们最近获得资助的一个项目中，发现人体线粒体中存在一种内源性的蛋白-RNA结合系统，可能具备基因编辑潜力。如果能调控这种机制，或许能在神经系统编辑中发挥巨大作用，它可能会有巨大的价值。

泓君：可以延缓衰老吗？

丛乐：这是我们的希望。就是真正突破可能要来自未知领域的新技术。就目前这样的一个技术范式，Cas9已经能做到的事情已经很多了。

泓君：它完全做不到的场景是什么？

丛乐：比如对神经系统进行高效的、有效的基因的改造。虽然有人提出可以用CRISPR处理衰老问题，但在大脑中还没有临床进展。所以我觉得就是在